Il professore Arnaldo Benini

Bologna. Arnaldo Benini, professore emerito di Neurochirurgia e Neurologia all’università di Zurigo, è ora buon comunicatore della scienza medica. Pubblica libri e articoli, di recente molti sulla sindrome di Alzheimer. Al “Festival della Scienza medica” 2019 di Bologna, l’11 maggio, il professore ha presentato una conferenza dal titolo “Inizia una nuova era. Prevenzione della sindrome di Alzheimer?”.

Il tema è di attualità e ha attratto molto pubblico, desideroso di conoscere lo stato dell’arte nella ricerca sull’AD (AD: Alzheimer Desease). E per tanti sono state informazioni inattese: infatti era prevista la presenza sul mercato nel breve periodo di un farmaco contro l’AD. Invece si è saputo che ne è stata interrotta la sperimentazione clinica di fase III (1). “Cure e misure farmacologiche preventive dell’Alzheimer non esistono. Le placche beta amiloidi e i tangle Tau sono presenti nel cervello senza che, per tutta la vita, si manifesti il minimo danno cognitivo, per cui la loro diagnosi, precoce o tardiva, con PET, risonanze ed altro, non serve a niente”. Questo ha detto il prof Benini, parole pronunciate nel corso della conferenza e riportate anche su “Il Sole 24 ore”. Dunque, in contrasto con le diagnosi precoci sostenute e suggerite in genere nella prevenzione, pare proprio non sia cosi per l’AD.

Alois Alzheimer

Alcune pagine di storia
La storia dell’AD comincia nel 1906. Alois Alzheimer, psichiatra e anatomopatologo tedesco, descrisse post mortem in una paziente affetta da demenza in vita, riduzione del volume totale del cervello, diminuzione del numero di cellule e arteriosclerosi diffusa. Riportò inoltre, la presenza nella corteccia di agglomerati di fibrille all’interno dei neuroni e di placche fuori da essi. Negli anni successivi le descrizioni di altri pazienti non sempre confermarono placche e fibrille, che potevano essere presenti ma che a volte mancavano.

L’iniziale attenzione a fibrille e placche, rimase, caratterizzando una buona parte della ricerca sull’AD. Molto tempo dopo, negli anni 80 e 90, si intensificarono le indagini sull’ AD, anche in seguito all’aumento del numero di ammalati, legato all’invecchiamento della popolazione. E ancora la ricerca si focalizzò sulle fibrille e sulle placche: placche beta amiloidi, di natura proteica (2), fibrille endocellulari, pure di natura proteica, dette anche proteine Tau (o tangle Tau). Il materiale proteico accumulandosi, avrebbe causato la morte cellulare delle cellule stesse, causa della demenza. La ricerca proseguì in questo modo, probabilmente nella speranza che proprio lì si potesse trovare agevolmente un obiettivo su cui agire con una nuova molecola. Eppure erano disponibili dati consistenti che mostravano la mancanza di corrispondenza fra presenza di placche e proteine Tau da una parte e l’AD conclamato dall’altra.

Gli studi sulle suore del 1997 ne rappresentano il caso più noto. I dati ottenuti su “Sister Mary” e molte altre suore, rivelano che le prestazioni cognitive delle suore vive erano discordanti dall’esame istopatologico post mortem dei loro cervelli (3). Sister Mary, in particolare insegnò full time fino a 77 anni e poi part time fino a 101 anni. Ma il suo cervello era costellato da placche beta amiloidi e da proteine Tau!

La storia recente e le proposte farmaceutiche
Malgrado tutto questo, la ricerca continuò a convergere su placche e proteine Tau. Anche le case farmaceutiche continuarono così, proponendo molecole progettate per colpire il bersaglio in maniera sempre più precisa.

Anticorpi monoclonali

Passo dopo passo, si è arrivati a prospettare e mettere a punto la immunoterapia nel 2016, pronta per la sperimentazione clinica. Gli anticorpi monoclonali (4) diretti verso proteine delle placche, o proteine Tau liberavano effettivamente il cervello da proteina Tau o placche. Ma avrebbero fatto regredire i sintomi? Iniziarono gli studi clinici. Ma uno per uno furono sospesi. Nel marzo scorso Pharmastar, il giornale on line sui farmaci, comunicava per l’ennesima volta l’empasse nella lotta all’Alzheimer riferendo che l’impresa statunitense Biogen e quella giapponese Eisai avevano sospeso per inefficacia due studi in fase avanzata con aducanumab. Stessa cosa era avvenuta pochi mesi prima alla Roche e ad ACIU con il farmaco crenezumab. Inutile quindi si dimostrava l’enorme sforzo anche economico, sempre supportato dall’idea di un mercato molto esteso (cinque milioni di ammalati solo in US), e in aumento costante.

Gli studi epidemiologici e i suggerimenti che ne derivano
Un po’ di luce per il futuro dell’AD arrivò da tutt’altra parte: da studi epidemiologici condotti per altri scopi, provenienti da alcuni paesi, relativi a campioni di popolazione piuttosto ampi, riguardanti un arco di tempo di molti anni.

Nel 2016 furono pubblicati i dati della California, raccolti per studiare gli effetti dei cambiamenti nello stile di vita, essenzialmente alimentazione e attività fisica, sulle patologie cardiovascolari. Tali dati, favorevoli, coprono un arco di tempo di circa 14 anni, dal 2000 al 2014. Essi si mostrarono, incredibilmente, altrettanto buoni per l’Alzheimer. Infatti si scoprì che, a fronte dell’aumento, previsto, dei casi di AD, dovuti all’invecchiamento della popolazione, c’era stata una diminuzione significativa dell’incidenza percentuale di nuove diagnosi, in un anno. Questi primi dati, molto interessanti, sono stati confermati recentemente anche in Ontario e U.K., suggerendo poi altri studi epidemiologici più specifici.

Che cosa ci dicono gli studi epidemiologici complessivamente? Che la prevenzione, quella suggerita per prevenire e controllare le patologie cardiovascolari, cioè principalmente dieta e un moderato esercizio fisico, riducono il rischio della demenza del 30-50%, in certi casi addirittura del 70%! Altri fattori importantissimi da monitorare fin dai 40-45 anni sono la pressione arteriosa, la fibrillazione atriale, il diabete, tutti da tenere sotto controllo anche farmacologico quando necessario. Fattori negativi sono poi il sovrappeso, in particolare l’adiposità addominale, l’alcolismo, il fumo di tabacco. Poi la carenza di vitamina B12, l’insonnia, la depressione, la sordità se causa di depressione.

Riassumendo, potremmo dire che è molto importante saper gestire al meglio lo stile di vita, ricordando comunque che le buone abitudini devono essere prolungate nel tempo. E ricordare anche che si tratta di prevenzione e non di cura. L’AD risulta essere inversamente legato al livello culturale, probabilmente per una maggior presa di coscienza di chi è di livello medio-alto. Non si tratta di un fenomeno legato alla maggiore attività dinamica dei neuroni, anche se sarebbe bello fosse così.

Fattori genetici ed epigenetici
Tenendo conto dei risultati epidemiologici, si profila una concezione nuova dell’AD: possiamo dire si tratti di una sindrome provocata da diversi fattori, su alcuni dei quali si può intervenire efficacemente nella prevenzione sul lungo periodo, riducendo il rischio. Si tratta dei cosiddetti fattori epigenetici (epi-: che si sovrappone a) che si affiancano alla componente genetica della persona, che è immodificabile e stabilisce fino a quando neuroni e sinapsi saranno efficienti. Pertanto il rischio di AD non potrà mai essere azzerato.

Per la vita stessa è così: la sua lunghezza è determinata dai geni, ma quella effettiva dallo stile di vita, ovvero dall’insieme dei fattori epigenetici.

Che fare in conclusione contro l’AD? Non resta che prendersi cura nel tempo, dei fattori di rischio su cui è possibile intervenire, attenendosi con tanta disciplina alle buone abitudini/regole più innanzi richiamate, in grado di renderli minimi o annullarli.

Diagnosi precoce di AD?
A questo punto, che dire della diagnosi precoce dell’AD? Tenendo conto di quanto riportato, risulta insostenibile la sua opportunità se non addirittura eticamente inaccettabile, per due motivi:

  • risulta priva di senso ormai la ricerca strumentale delle placche beta amiloidi o dei tangle Tau
  • all’aumentare dell’età l’invecchiamento cognitivo è manifestazione inevitabile, ma molto spesso non patologica.

Consideriamo ad esempio la “smemoratezza senescente benigna”, indicata con ssb. Essa comporta un deterioramento cognitivo lieve, rilevato solo da chi lo subisce. I dati disponibili riferiscono che su 2972 casi solo l’1,7 % abbia sviluppato nel tempo la demenza. Con una diagnosi di MCI (Mild Cognitive Impairment: compromissione cognitiva lieve, evidente anche ai familiari) la probabilità che si sviluppi l’AD è del 20-25 %. Ma non è possibile distinguere chi svilupperà l’AD, e in ogni modo non si potrebbe far niente per rallentarne il decorso.

Ormai risulta chiara l’inutilità di test predittivi, che non fanno che alimentare ansia in chi non svilupperà la demenza. E non avranno alcun effetto positivo in chi invece la manifesterà, se non quello di estendere il disagio prima del tempo.

(Carla Cardano)

1) Nella terza delle tre fasi della sperimentazione clinica ci si interroga sull’effettiva efficacia del farmaco sperimentato rispetto a farmaci simili già in commercio. La sperimentazione clinica viene effettuata in questo caso su centinaia o migliaia di pazienti e l’efficacia del farmaco viene confrontata con altri farmaci già in uso, con un placebo o con nessun trattamento.

2) amilòide. [comp. di amilo- e -oide]. : agg. Che ha aspetto o caratteristiche simili a quelle dell’amido. In medicina, è riferito alla sostanza caratteristica del processo degenerativo detto amiloidosi o a organo colpito da tale processo…

3) David A. Snowdon, Aging and Alzheimer’s Disease: Lessons From the Nun Study. The Gerontologist Vol. 37, No. 2,150-156, 1997

4) Anticorpi monoclonali: Molecole anticorpali identiche tra loro e specifiche per un certo bersaglio. Nella figura: in viola gli anticorpi, in verde i siti specifici.