Il Nobel per la medicina e fisiologia, è stato assegnato per le scoperte riguardanti le modalità attraverso le quali le cellule rilevano e si adattano alla quantità di ossigeno disponibile. Si tratta di meccanismi alla base di uno dei processi adattativi essenziali del metabolismo cellulare e di tutte le funzioni fisiologiche.

Anche quest’anno il premio va alla biologia molecolare: la medicina e la fisiologia infatti hanno spostato la loro attenzione dall’organismo in toto ai componenti più piccoli di quell’organismo, fino alle sue molecole. Tutto questo comporta una maggior difficoltà per i non addetti ai lavori a capire il significato delle ricerche effettuate.

Carotid sinus (Fonte: https://mumbaimirror.indiatimes.com/)

 

Quest’anno l’ esempio è tipico. Il controllo sull’ossigeno trasportato dal sangue ai tessuti e alle cellule da tempo era noto nel suo aspetto macroscopico, ed era stato premiato dal Nobel 1938. In breve, i sensori posti nel collo alla biforcazione delle arterie carotidi rilevano e informano sulla carenza di ossigeno i centri nervosi superiori di controllo, che immediatamente provocano un aumento della frequenza respiratoria. Il Nobel 2019 invece riguarda la percezione e l’adattabilità delle singole cellule alla quantità variabile di ossigeno disponibile, operata a vantaggio di tutto l’organismo.

 

In breve
Per arrivare a comprendere tutto questo gli scienziati si sono addentrati nell’analisi di come avvenga il controllo dell’espressione genica, cioè di come le cellule utilizzino al momento giusto le informazioni appropriate presenti nel Dna.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza hanno infatti scoperto e identificato molecole che regolano l’attività di alcuni geni in risposta ai variabili livelli di ossigeno.

William G. Kaelin, Jr.

William G. Kaelin, Jr. è nato nel 1957 a New York. Medico e poi specialista in medicina interna alla Johns Hopkins University, Baltimore. Specialista anche in oncologia al Dana-Farber Cancer Institute, Boston, dove stabilì il suo laboratorio di ricerca. Divenne full professor presso la Harvard Medical School nel 2002. Fa parte dell’ Howard Hughes Medical Institute dal 1998.

 

 

Sir Peter J. Ratcliffe

Sir Peter J. Ratcliffe è nato nel 1954 in Lancashire, U. K. Ha studiato Medicina all’Università di Cambridge e si è specializzato in nefrologia a Oxford. Fondò il suo gruppo di ricerca a Oxford University e divenne full professor nel 1996. Dal 2016 dirige la Clinical Research presso l’Istituto Francis Crick , è direttore del Target Discovery Institute a Oxford e membro del Ludwig Institute for Cancer Research.

 

Gregg L. Semenza

Gregg L. Semenza è nato nel 1956 a New York. Prima biologo ad Harvard, ottenne poi la laurea in medicina e il dottorato di ricerca presso la University of Pennsylvania, School of Medicine, Philadelphia,nel 1984. Divenne poi pediatra alla Duke University, Durham. Continuò l’’attività alla Johns Hopkins University, Baltimore, dove fondò il suo gruppo di ricerca. Divenne full professor alla Johns Hopkins nel 1999. Dal 2003 è Direttore del Vascular esearch Program presso la stessa Università.

 

Aspetti rilevanti
L’ossigeno, nella forma di O2, costituisce circa un quinto in volume dell’atmosfera terrestre. Esso è l’indispensabile elemento che permette gran parte della vita biologica: infatti, come per le tante combustioni del carbonio organico che conosciamo, esso e’ necessario per bruciare le varie molecole di combustibile presenti nel cibo o nei tessuti di riserva , liberando così l’ energia in essi contenuta.

Ma in che modo le cellule si adattano alla sua minore disponibilità? Un adattamento fisiologico fondamentale che si manifesta alla diminuzione dell’ossigeno è l’aumento dei livelli dell’ormone eritropoietina (EPO) prodotta dei reni, che provoca a sua volta una aumento nella produzione di globuli rossi, le cellule trasportatrici di ossigeno.
Già si conosceva l’importanza di EPO sulla produzione di globuli rossi, ma non si sapeva per niente in che modo la quantità di ossigeno nel sangue determinasse la produzione di EPO.

Effetto dell’Epo (Fonte: http://www.vivo.colostate.edu/)

Gli scienziati sopra nominati hanno investigato il gene dell’EPO e come sia esso regolato, identificando specifici segmenti di DNA, situati vicino al gene EPO, che lo attivano o disattivano opportunamente, avviando o non avviando il processo per la sintesi dell’EPO.
Si trovò poi che la regolazione avveniva in tutti I tessuti, non solo nelle cellule renali in cui effettivamente avviene la sintesi dell’EPO.

Ulteriori e lunghe ricerche chiarirono come l’ossigeno intervenga nella regolazione della sintesi di EPO. Infatti furono identificate una proteina citoplasmatica (VHL) e due proteine che agiscono nel nucleo (HIF-1α e ARNT: fattori di trascrizione) , in grado di mediare il rapport o fra l’ossigeno e i tratti di Dna di contollo sul gene EPO. Fra queste HIF-1α è il fattore di trascrizione che ha ricevuto più attenzione.

Altri aspetti rilevanti e situazioni patologiche
Oltre all’attivazione del gene EPO, e/o come conseguenza, si possono verificare una serie di altre, diverse situazioni. Infatti, la capacità di percepire l’ossigeno può generare altri sviluppi nella cellula. Come prima cosa l’adattamento del metabolismo cellulare alla bassa quantità di ossigeno, situazione che si verifica nei muscoli durante intenso esercizio fisico. C’è poi la formazione di nuovi vasi sanguigni, la regolazione fine del sistema immunitario, la formazione dei vasi fetali, lo sviluppo della placenta…

Foto tratta da https://www.nobelprize.org/

La sensibilità all’ossigeno è anche legata a malattie, per esempio la forte anemia (dovuta alla bassa produzione di EPO),e il cancro. Infatti è tipica di un tumore la formazione di nuovi vasi e il riaggiustamento del metabolismo cellulare per favorire la proliferazione delle cellule cancerose.

Applicazioni
Case farmaceutiche e imprese biotech stanno intensamente lavorando da tempo per produrre farmaci che abbiano come target punti differenti del sistema descritto, farmaci che possano attivarlo o bloccarlo. Per alcuni farmaci si è già avanti nell’iter di sperimentazione richiesto.
L’attivazione del sistema è auspicabile ad esempio nell’anemia, mentre il blocco dovrebbe essere perseguito per ridurre la crescita dei vasi nel caso del cancro.

Fonti
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/advanced-information/
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/2019-Nobel-Prize-research-fuels/97/i40

(Carla Cardano)